Lời ru mùa đông kể về gia đình Bà Trương (NSND Như Quỳnh), một người mẹ tần tảo nuôi ba người con thành đạt. Nhưng ngay trong gia đình nhìn có vẻ hạnh phúc đó, Bà Trương lại luôn cảm thấy cô đơn bởi cả 3 người con Khánh (Vũ Phan Anh), Thảo (Thúy Hằng) và Nam (Minh Tiệp) gần như chẳng có thời gian dành cho mẹ. Mải mê với gia đình riêng và áp lực công việc khiến họ quên mất việc phụng dưỡng mẹ già. Bà Trương đành tìm niềm vui ở những người bạn già, nhưng trong thâm tâm vẫn luôn mong một ngày, các con bớt bận rộn, dành nhiều thời gian để có thể chia sẻ với mẹ...
Bộ phim xoay quanh bi kịch từ một gia đình. Người mẹ ngoại tình bị lừa chiếm đoạt tài sản, người cha ngộ sát mẹ đã đẩy hai chị em Thụy Miên và Thái Hùng lâm cảnh khốn cùng. Mẹ chết, bố đi tù, gia sản bị tịch thu… 2 chị em Thụy Miên phải dắt díu nhau sang tá túc bên nhà bà ngoại. Từ một “tiểu thư” lá ngọc cành vàng, Thụy Miên phải đối mặt với muôn ngàn khó khăn, làm đủ mọi công việc cực nhọc, lại bị bố mẹ bạn trai ngăn cản tình yêu… tất cả đã đẩy Thụy Miên vào sự giằng xé giữa tình yêu và lòng tự trọng. Mặc dù vậy, với sự động viên từ người bạn thân và tình yêu của Huy, Thụy Miên đã không gục ngã mà cố gắng vươn lên…