Biệt Thự Đèn Lồng dựa trên vụ án chấn động có thật về kẻ bắt cóc và nạn nhân mắc hội chứng Stockholm, phim xoay quanh gã dược sĩ lập dị giam giữ 4 cô gái làm nô lệ trong tầng hầm ngôi biệt thự treo đầy đèn lồng đỏ.
Bối cảnh câu chuyện diễn ra sau web drama 12 năm, khi Mến và Nhớ (Hoàng Nguyên) đã vượt qua rất nhiều thử thách và có được cuộc sống hạnh phúc bên nhau. Thế nhưng, chính lúc này, sóng gió lại nổi lên. Nhớ bắt đầu không chấp nhận được giới tính thật sự của vợ mình và có mối quan hệ với người con gái khác.
Dương là một chàng cascadeur nhưng lại mang trong mình khát khao trở thành phụ nữ. Tình cờ chứng kiến một vụ giết người, Dương phải thay đổi nhân dạng để lẩn trốn. Và thế là... ước mơ trở thành sự thật. Không may, sau cuộc phẫu thuật chuyển giới, cha Dương lâm bệnh nặng, cô phải bất đắc dĩ tham gia thi hoa hậu để có tiền trả viện phí cho ông. Từ đó, rất nhiều tình huống nguy hiểm và bi hài xảy ra.