Một giám tuyển nghệ thuật nọ gặp lại người bạn cũ ở một căn biệt thự biệt lập. Tại đó, họ phát hiện ra một bức chân dung bị nguyền rủa ẩn chứa một linh hồn độc ác.
Khi bố mẹ cho phép cô sống riêng, một nữ sinh cấp ba gặp một học sinh tò mò có ước mơ tự lập tương tự.
Phim dựa theo điển tích về chuyện chàng Trương Ba nho nhã trong xác anh Hàng Thịt. Trong Hồn Trương Ba, Da Hàng Thịt "phiên bản 2006", Trương Ba (Johnny Trí Nguyễn) lịch lãm, phong lưu, nổi tiếng trong các vũ trường, được quý cô, quý bà và cả giới đồng tính mê mệt; còn Sang Hàng Thịt (Phước Sang) là người chí thú làm ăn với lò mổ gia truyền.