Câu chuyện về ba người bạn nữ 41 tuổi. Cho Na Jeong từng là người dẫn chương trình mua sắm tại nhà trên TV và kiếm được hàng trăm triệu won cho công việc của mình. Giờ đây, cô là một bà nội trợ toàn thời gian và là mẹ của hai cậu con trai. Cô cố gắng quay trở lại với công việc người dẫn chương trình mua sắm tại nhà và kiếm được mức lương cao mà cô đã từng kiếm được. Koo Ju Yeong làm quản lý kế hoạch tại một trung tâm nghệ thuật, nơi trưng bày các buổi biểu diễn chất lượng cao. Cô dường như có một cuộc sống hoàn hảo trong cả cuộc sống cá nhân và công việc. Trên thực tế, cô phải chịu đựng nỗi đau khi cố gắng có con với người chồng vô tính của mình. Lee Il Ri độc thân và làm phó tổng biên tập cho một tạp chí thời trang. Cô bắt đầu sự nghiệp của mình với tư cách là một biên tập viên thời trang và đã làm việc theo cách của mình để trở thành phó tổng biên tập. Cô vẫn còn mơ mộng về hôn nhân, một giấc mơ mà cô vẫn chưa đạt được.
Dan Bi vốn mơ ước trở thành một tác giả truyện thiếu nhi, nhưng trớ trêu thay, cô lại khởi đầu sự nghiệp tại Đội Bảo vệ Thanh thiếu niên, nơi chuyên kiểm duyệt nội dung khiêu dâm bất hợp pháp. Một ngày nọ, Dan Bi vô tình gây ra tai nạn và phải bồi thường một khoản tiền khổng lồ cho CEO Hwang – ông trùm trong ngành văn học mạng 18+. Từ đây, cô buộc phải ký thỏa thuận viết truyện người lớn để trả nợ.
My Dearest Nemesis là hành trình nối lại tình xưa của cặp oan gia Baek Su Jeong và Ban Ju Yeon. Thời học sinh, họ quen nhau qua một trò chơi trực tuyến rồi dần dần nảy sinh tình cảm, nhưng sau cùng lại đường ai nấy đi trong cay đắng. 16 năm sau, họ bất ngờ gặp lại trong cương vị mới. Ju Yeon là ông chủ lạnh lùng, còn Su Jeong là cô nhân viên cấp dưới đầy nhiệt huyết. Đứng giữa tình cảm cũ lẫn cảm xúc mới, liệu họ có thể vượt qua quá khứ để cùng nhau tiến về phía trước hay không?