Thủy Long Ngâm xoay quanh Đường Lệ Từ, một cao thủ nổi tiếng thông minh tuyệt đỉnh nhưng đã sống ẩn dật nhiều năm. Một vụ thảm sát đã buộc chàng phải tái xuất giang hồ vì hung thủ chính là Liễu Nhãn, vị sư huynh mà chàng đã tìm kiếm suốt nhiều năm. Lấy giang hồ làm bàn cờ, dùng các thế lực lớn làm quân cờ, Đường Lệ Từ đối đầu với các thế lực đen tối để truy tìm sự thật và hóa giải những hiểu lầm trong quá khứ.
Phim kể về Lê Tụng Nhi, quận chúa của nước Túy Mộng, từ nhỏ sống trong nhung lụa, được nuông chiều hết mực, bất ngờ xuyên không vào cuốn tiểu thuyết "Duy Ngã Độc Tôn". Trong một tình huống trớ trêu, nàng gặp phải "đại ma đầu" Cố Uyên. Lê Tụng Nhi tìm mọi cách để thoát khỏi tay tên "đại ma đầu" đó, nhưng trớ trêu thay, điểm then chốt để trở về nước Túy Mộng lại chính là Cố Uyên. Vì vậy, nàng buộc phải ở lại bên cạnh hắn, từ đó mở ra một mối quan hệ giằng xé, vừa yêu vừa hận.